佩内洛普·安·米勒的父亲为演员兼制作人，母亲是记者，家庭背景对她走向演艺界颇有影响。18岁那年她辍学后只身前往纽约HB工作室学表演，一边当女侍应维生。之后她参加多部广告片及日间肥皂剧演出，接着在舞台剧《小卒将军》中饰演马修柏德利的女友，此戏搬上银幕亦为他俩合演。其后她成为《睡人》、《魔鬼孩子王》等名片的女主角，93年《情枭的黎明》亦获金球奖最佳女配角提名，她参与演出的电影很多，但一直缺乏突破性的代表作。